新版GMP對(duì)防止生產(chǎn)過(guò)程中的污染和交叉污染的要求

    為了控制生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，防止污染和交叉污染的發(fā)生，新版GMP百九十七條對(duì)不同分隔區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品、生產(chǎn)方式、空氣潔凈度級(jí)別、空氣、操作人員恰當(dāng)穿戴、設(shè)備清潔、生產(chǎn)系統(tǒng)、生產(chǎn)和清潔過(guò)程中使用的器具、液體制劑的工序、半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品規(guī)定貯存期和貯存條件等十一個(gè)方面分別進(jìn)行了闡述。

    在該條款（二）中提到的“階段性生產(chǎn)方式”，有別于連續(xù)性生產(chǎn)，其生產(chǎn)過(guò)程中存在有停頓的時(shí)間。

    在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，污染和交叉污染的危險(xiǎn)主要來(lái)自于“人員操作、設(shè)備、物料、生產(chǎn)方法、生產(chǎn)環(huán)境”五個(gè)環(huán)節(jié)。

    為了防止因人員導(dǎo)致的“污染和交叉污染”，應(yīng)對(duì)所有人員進(jìn)行衛(wèi)生方面的培訓(xùn)，增強(qiáng)防止污染和交叉污染的意識(shí)，嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行各項(xiàng)操作。同時(shí)，控制進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)（尤其是潔凈區(qū)）人員數(shù)量，防止體表有傷口、患傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。進(jìn)入潔凈區(qū)的人員嚴(yán)格執(zhí)行更衣程序。員工操作時(shí)對(duì)于易產(chǎn)塵的物料要輕拿輕放，盡量避免產(chǎn)生粉塵。在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中要盡可能減少非生產(chǎn)操作的“活動(dòng)”，更不得隨意“竄崗”至其他區(qū)域。

    為了防止因設(shè)施設(shè)備導(dǎo)致的“污染和交叉污染”，應(yīng)基于滿足預(yù)定用途并盡可能避免污染和交叉污染的考慮進(jìn)行設(shè)備設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)。設(shè)備的操作、清潔（必要時(shí)的消毒或滅菌）、嚴(yán)格按照經(jīng)驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行。不允許隨意將生產(chǎn)設(shè)備搬到其它房間操作，防止設(shè)備成為污染源。

    為了防止因物料導(dǎo)致的“污染和交叉污染”，物料的取樣須在與生產(chǎn)同等潔凈級(jí)別下進(jìn)行，取樣后確保密封不會(huì)被污染。進(jìn)入潔凈區(qū)的物料要嚴(yán)格按照規(guī)定的“凈化程序”進(jìn)行處理。生產(chǎn)區(qū)或貯存區(qū)的物料與產(chǎn)品應(yīng)做到“存放有序”，按規(guī)定的貯藏條件和貯存期限存放。易產(chǎn)塵物料的稱量操作須在負(fù)壓稱量間進(jìn)行。另外，對(duì)生產(chǎn)用制藥用水質(zhì)量要嚴(yán)格控制，當(dāng)發(fā)現(xiàn)微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時(shí)應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定及時(shí)處理。對(duì)于進(jìn)行物料干燥時(shí)用到的熱空氣，以及膠囊填充、壓片、數(shù)片及包衣等用到的壓縮空氣要進(jìn)行過(guò)濾處理。

    為了防止因生產(chǎn)方法（操作文件）規(guī)定缺陷所導(dǎo)致“污染和交叉污染”的發(fā)生，必須按照新版GMP百四十九條的要求，“根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程”。尤其是生產(chǎn)設(shè)備、器械與容器具的清潔操作規(guī)程，應(yīng)當(dāng)規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、待清潔設(shè)備與器械及容器具的長(zhǎng)放置時(shí)限，以及已清潔設(shè)備與器械及容器具的長(zhǎng)保存時(shí)限，還有保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法。必須通過(guò)清潔驗(yàn)證證實(shí)按清潔操作規(guī)程執(zhí)行清潔能夠達(dá)到所要求的效果，并具有可重現(xiàn)性。

    為了防止因生產(chǎn)環(huán)境出現(xiàn)問(wèn)題導(dǎo)致“污染和交叉污染”的發(fā)生，要采用有效設(shè)施與措施保證非潔凈區(qū)的空氣不得進(jìn)入潔凈區(qū)，低潔凈級(jí)別區(qū)域的空氣不得進(jìn)入別潔凈區(qū)，產(chǎn)塵量大的操作間的空氣不得“外溢”。潔凈級(jí)別較高的A、B級(jí)設(shè)置專門的房間或區(qū)域并采用單向氣流保護(hù)操作面。潔凈室內(nèi)的設(shè)備盡可能安裝在接近送風(fēng)口處，產(chǎn)塵設(shè)備有吸塵裝置。整個(gè)潔凈區(qū)的表面要定期進(jìn)行清潔與消毒。生產(chǎn)高活性、高毒性或高致敏性產(chǎn)品時(shí)，要使用和獨(dú)立的廠房、設(shè)施和設(shè)備。

    總之，只要做到工序銜接合理、生產(chǎn)區(qū)域?qū)Ｒ弧⑸a(chǎn)前檢查細(xì)致、狀態(tài)標(biāo)志明確、設(shè)施設(shè)備清潔及時(shí)、人員操作規(guī)范、環(huán)境監(jiān)測(cè)到位，基本可以有效地控制“污染和交叉污染”。

    新版GMP百九十八條提出了對(duì)各種防止污染和交叉污染措施的效果定期進(jìn)行檢查和評(píng)估的要求，目的是確保措施的有效性和適用性，促使企業(yè)不斷自我完善。

定期檢查的對(duì)象是針對(duì)“污染和交叉污染”采取的防護(hù)性措施，評(píng)估可以針對(duì)監(jiān)控規(guī)程、清潔規(guī)程、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、偏差處理的回顧分析、監(jiān)測(cè)與檢驗(yàn)結(jié)果的趨勢(shì)分析等進(jìn)行。

    發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有措施不能滿足防止污染和交叉污染的要求時(shí)（如消毒方法不能殺滅新發(fā)現(xiàn)的微生物），要及時(shí)采取新的有效措施并進(jìn)行變更。另外，當(dāng)發(fā)生重大變更（例如，工藝變更、關(guān)鍵設(shè)備變更等）后，也應(yīng)該對(duì)防止污染和交叉污染的措施進(jìn)行重新評(píng)價(jià)。